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1: Struktur des Proteinkomplexes der Proteine XPD (grün) und MAT1 (blau). Die Ausschnittsvergrößerung zeigt die hoch aufgelöste Röntgenstruktur der Binderegionen beider Proteine.
1: Struktur des Proteinkomplexes der Proteine XPD (grün) und MAT1 (blau). Die Ausschnittsvergrößerung zeigt die hoch aufgelöste Röntgenstruktur der Binderegionen beider Proteine. , © AG Kisker, RVZ, Universität Würzburg
Schalter für DNA-Reparatur-Werkzeug entdeckt, Dr. Daniela Diefenbacher, Public Science Center, Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin der Universität Würzburg
Das Erbgut des Menschen ist ständig schädlichen Einflüssen ausgesetzt. Werden diese Schäden in der DNA nicht rechtzeitig repariert, können Krebserkrankungen oder vorzeitiges Altern die Folge sein. Unser Organismus hat im Laufe der Zeit effiziente Reparaturmechanismen entwickelt, die verschiedensten Schädigungen im Erbgut entgegenwirken können. Die NER ist einer dieser Mechanismen. Um diese komplexen biologischen Prozesse zu koordinieren, ist es von größter Wichtigkeit, dass alle beteiligten Komponenten streng reguliert und aufeinander abgestimmt sind. Das XPD-Protein nimmt dabei eine Schlüsselstellung in der DNA-Reparatur ein (Abb.1 ).
Um das Zusammenspiel der beteiligten Proteine besser zu verstehen, analysierten die Arbeitsgruppen von Prof. Dr. Caroline Kisker vom Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin der Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg und Prof. Dr. Jean Marc Egly vom Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire der Universität Strasbourg (Frankreich) deren molekulare Struktur.
Sie konnten in einem kombinatorischen Ansatz jetzt eine neue funktionale Region im XPD-Protein identifizieren, welche sowohl mechanistisch für die XPD-Aktivität als auch für die Interaktion mit anderen Proteinen essentiell ist.
Eine zentrale Einheit der NER ist der Protein-Komplex TFIIH, der aus zehn Untereinheiten besteht. Dem Protein XPD kommt im TFIIH eine Schlüsselrolle zu, sowohl bei der DNA-Reparatur als auch bei der Transkription, also dem normalen Ablesen der DNA. Allerdings darf das Protein ausschließlich während seiner Reparaturfunktion als Enzym aktiv sein. Wie das XPD für die verschiedenen Situationen an- und ausgeschaltet wird, konnten die Wissenschaftler nun zeigen: Das Protein MAT1 ist als Interaktionspartner für die Steuerung enorm wichtig.
Den Forschungsgruppen gelang es, die molekulare dreidimensionale Struktur (Kristallstruktur) der XPD-Arch-Domäne und seinen Interaktionspartner MAT1 zu identifizieren. Zum einen sind diese Bereiche direkt mit der Aktivität des Proteins verbunden und zum anderen regulieren sie nachfolgende Prozesse durch die Rekrutierung und Positionierung von wichtigen „downstream NER-Komponenten. Ist MAT1 an XPD gebunden, werden diese Bereiche verdeckt und XPD ist inaktiv.
Auch in Zukunft wird die Funktion der NER stark im Fokus stehen, da dieser essentielle Mechanismus ebenso bei der Behandlung von Krebserkrankungen eine Rolle spielt. Viele Krebs-Chemotherapeutika greifen die DNA von Krebszellen an, verursachen erhebliche Schäden in ihrem Genom und führen damit zum Tod der Krebszellen. Ein effektiver DNA-Reparaturmechanismus in den Krebszellen kann dies aber verhindern und somit die Wirkung des Therapeutikums stark abschwächen. Die DNA-Reparaturinhibitoren eröffnen somit einen attraktiven Weg in der Krebsbehandlung.
Originalpublikation:
Stefan Peissert, Florian Sauer, Daniel B. Grabarczyk, Cathy Braun, Gudrun Sander, Arnaud Poterszman, Jean-Marc Egly, Jochen Kuper and Caroline Kisker: In TFIIH the Arch domain of XPD is mechanistically essential for transcription and DNA repair. Nature Communications (April 2020), doi 10.1038/s41467-020-15241-9
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Fakten zum Artikel
aus: Unterricht Biologie Nr. 455 / 2020

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