Wolfgang Klemmstein

Leber’sche hereditäre Optikus-Neuropathie (LHON)

LHON, Stammbaum, Mutation
Typischer Stammbaum der Vererbung einer LHON-Mutation,

Wolfgang Klemmstein

Unterrichtsvoraussetzung:
Genetik: Mendelgenetik, Mutationen, Stammbaumanalyse, Code-Sonne, Proteinbiosynthese, Restriktionsenzyme
Stoffwechsel: ATP-Bildung, Atmungskette, chemiosmotische Hypothese
Neurophysiologie: Bau der Netzhaut, retinale Ganglienzellen
Lösungshinweise und Anforderungsbereiche:
Aufgabe 1
Die Krankheit wird durch die Mutter an Nachkommen beiderlei Geschlechts weitergegeben. Dies entspricht der Vererbung der Mitochondrien, die immer nur mütterlicher Herkunft sind, weil bei der Befruchtung nur der männliche Zellkern in die Eizelle gelangt. (AFB II)
Die Krankheit überspringt keine Generationen. Dies macht eine autosomal-rezessive Vererbung unwahrscheinlich. Die Mutter der I. Generation müsste dann homozygot rezessiv sein, die Nachkommen der II. Generation aber heterozygot gesunde Überträger. Die Krankheit dürfte in dieser Generation nicht auftreten. Das Fehlen heterozygoter Überträger spricht zunächst für einen autosomal-dominanten Erbgang. Die Anlage müsste dann aber auch in männlicher Linie (Stammbaum links) weitergegeben werden, betrachtet man die in der rechten Stammbaumhälfte deutlich werdende Häufigkeit der Vererbung in der weiblichen Linie.
Ein X-chromosomaler, rezessiver Erbgang wird durch die erkrankte Tochter der II. Generation ausgeschlossen, die nur ein X-Chromosom der Mutter erhalten haben kann. Ein X-chromosomal-dominanter Erbgang käme infrage unter der Annahme, dass die Mutter der I. Generation homozygot ist. Die Abstammungen der rechten Stammbaumseite wären so erklärbar. Fraglich bleibt, warum die Krankheit in der väterlichen Linie links nicht weitervererbt wird. Mindestens die Tochter in der III. Generation müsste erkrankt sein. Dies belegt, dass die Krankheit ausschließlich in mütterlicher Linie vererbt wird. (AFB I/II)
Aufgabe 2
Der nicht-codogene Strang der DNA entspricht einer mRNA, das heißt, im Codon der mRNA 5CGC3 ist das mittlere G (Guanin) gegen ein A (Adenin) ausgetauscht. Dies führt zu einem Aminosäureaustausch von Arginin (Arg) gegen Histidin (His) im Protein. (AFB II)
Das veränderte Triplett liegt zum Teil innerhalb der Erkennungsregion des Restriktionsenzyms SfaNI: 5GCA wird durch die Mutation zu 5ACA Hierdurch erkennt und schneidet das Restriktionsenzym bei LHON-Patienten die DNA an dieser Stelle nicht mehr. Unterzieht man also den entsprechenden Abschnitt der mitochondrialen DNA einem Restriktionsverdau mit SfaNI, wird die DNA von Gesunden geschnitten, die von Kranken nicht. Dies wird durch Gelelektrophorese sichtbar. Bei Gesunden zeigen sich zwei Streifen für zwei kürzere DNA-Stücke, bei Kranken nur einer für das gesamte, ungeschnittene Gen. Damit ist die Mutation nachgewiesen und die Krankheit diagnostiziert. (AFB II/III)
Aufgabe 3
Die Mutation m.G11778A führt durch den Aminosäureaustausch von Arginin durch Histidin an der Funktionsstelle, die an der Übergabe von Elek-tronen von der NADH-Dehydrogenase an Ubichinon (CoQ) beteiligt ist, zum Ausfall der Funktion. NADH sammelt sich an und führt letztlich auch zum Erliegen des Citrat-Zyklus. Damit hört ebenfalls die Produktion von FADH auf, das auch Elektronen in die Atmungskette einspeisen könnte. Da meist in einer Zelle nicht alle Mitochondrien betroffen sind, bleibt die ATP-Produktion dennoch, wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß, erhalten. (AFB I/II)
Als Erklärung für das Auftreten der LHON-Erblindung ist der Energiemangel der leitenden Nervenzellen in der Retina, insbesondere der Ganglienzellen, anzusehen. Der Mangel an ATP müsste zu einem Funktionsverlust führen sowie nach längerem Andauern zur Degeneration der Zellen. Die fehlende Impulsleitung der Nervenzellen des Sehnervs wird im Gehirn als Blindheit wahrgenommen. (AFB II/III)
Literatur
Abu-Amero, K. K. (2011). Lebers Hereditary Optic Neuropathy: The Mitochondrial Connection Revisited. Middle East Afr J Ophthalmol, 18(1), S. 1723; doi:...

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Fakten zum Artikel
aus: Unterricht Biologie Nr. 457 / 2020

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